Um paciente é diagnosticado com câncer colorretal com características histopatológicas sugestivas de instabilidade de microssatélites (MSI-H). A imuno-histoquímica demonstra perda de expressão das proteínas MLH1 e PMS2. Acerca da interpretação desses achados e suas implicações para o aconselhamento genético, assinale a afirmativa mais correta. é a mais correta?
- A)A presença de MSI-H e perda de MLH1/PMS2 sugere fortemente Síndrome de Li-Fraumeni, e a investigação genética deve focar no gene TP53.
Errada, porque MSI-H com perda de MLH1/PMS2 aponta para defeito de mismatch repair, não para Síndrome de Li-Fraumeni nem para foco primário em TP53.
- B)A presença de MSI-H e perda de MLH1/PMS2 sugere fortemente Síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário não polipose), e a investigação genética deve focar nos genes de reparo de DNA MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2.
Errada, porque a Síndrome de Lynch é uma hipótese importante, mas a interpretação correta exige lembrar que perda de MLH1/PMS2 também pode ser esporádica e precisa de avaliação complementar.
- C)A perda de MLH1/PMS2 indica uma mutação germinativa no gene MLH1, associada à Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), e a investigação genética deve focar neste gene.
Errada, porque MLH1/PMS2 não sugere Polipose Adenomatosa Familiar, que está ligada ao gene APC e ao fenótipo de polipose múltipla.
- D)A presença de MSI-H e perda de MLH1/PMS2 pode indicar instabilidade de origem somática, devendo ser avaliada mutação V600E de BRAF e a metilação do promotor de MLH1.
Certa, porque MSI-H com perda de MLH1/PMS2 pode decorrer de alteração somática, e a investigação de BRAF V600E e metilação do promotor de MLH1 ajuda a separar tumor esporádico de síndrome hereditária.
- E)A presença de MSI-H sugere uma causa esporádica para o câncer colorretal, sem necessidade de investigação genética adicional.
Errada, porque MSI-H não define causa esporádica por si só e, em câncer colorretal, pode indicar necessidade de investigação adicional para síndrome hereditária.
Gabarito: D
Quando o câncer colorretal vem com MSI-H e perda de MLH1/PMS2 na imuno-histoquímica, a primeira ideia não é sair correndo para concluir síndromes raras, e sim pensar em defeito no sistema de reparo de DNA por mismatch repair. MLH1 e PMS2 funcionam em parceria, então quando MLH1 falha, o PMS2 costuma “cair junto”, o que é um padrão clássico. Isso pode aparecer tanto em casos hereditários quanto em tumores esporádicos, então o detalhe importante é não confundir achado tumoral com mutação germinativa automática. Por isso, o gabarito D está correto: a perda de MLH1/PMS2 com MSI-H pode indicar uma alteração somática, muito frequentemente relacionada à metilação do promotor de MLH1, que silencia o gene no tumor. Nesses casos, a pesquisa de BRAF V600E ajuda bastante, porque a mutação BRAF é típica de tumor esporádico e praticamente afasta a Síndrome de Lynch quando está presente em um câncer colorretal com perda de MLH1. Em termos práticos, a lógica é: MSI-H + perda de MLH1/PMS2 pede investigação reflexa para diferenciar tumor esporádico de síndrome hereditária. Se houver metilação do promotor de MLH1 ou BRAF V600E, a chance de Lynch cai muito. Se isso não aparecer, aí o aconselhamento genético ganha força e a investigação de genes do reparo de DNA passa a ser mais relevante. A Síndrome de Lynch é a principal síndrome associada a câncer colorretal hereditário sem polipose, com genes como MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Já PAF é outra história, ligada ao APC e à polipose adenomatosa, e Li-Fraumeni entra em outro cenário clínico, com TP53 e múltiplos tumores, não com esse padrão de MSI-H por mismatch repair.