Uma criança apresenta atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, hipotonia, dificuldades de alimentação na infância, seguida por hiperfagia e obesidade na infância tardia, além de características faciais dismórficas e hipogonadismo. A suspeita clínica inicial recai sobre a Síndrome de Prader-Willi (SPW). Em relação à base genética e ao diagnóstico diferencial com a Síndrome de Angelman (SA), assinale a afirmativa mais precisa e abrangente.
- A)Ambas as síndromes, SPW e SA, são causadas por deleções na mesma região cromossômica (15q11.2-q13), mas a SPW resulta da deleção do alelo materno, enquanto a SA resulta da deleção do alelo paterno.
Errada, porque inverte a lógica do imprinting: na SPW a perda é da expressão paterna, e na SA a perda é da expressão materna, mas a explicação fica incompleta ao focar só em deleções.
- B)A SPW é causada exclusivamente por dissomia uniparental paterna do cromossomo 15, enquanto a SA é causada exclusivamente por dissomia uniparental materna do mesmo cromossomo.
Errada, porque nem SPW nem SA são causadas exclusivamente por dissomia uniparental; ambas também podem ocorrer por deleção e por defeitos de imprinting ou mutação em UBE3A.
- C)A SPW pode ser causada por deleção da região 15q11.2-q13 no cromossomo paterno, dissomia uniparental materna do cromossomo 15 ou defeitos no centro de imprinting da região, enquanto a SA pode ser causada por deleção da mesma região no cromossomo materno, dissomia uniparental paterna ou mutações no gene UBE3A.
Certa, porque reúne os principais mecanismos genéticos de SPW e SA e relaciona corretamente a origem parental da alteração em cada síndrome.
- D)O diagnóstico diferencial entre SPW e SA é realizado exclusivamente pela análise de metilação do DNA na região 15q11.2-q13, que identifica padrões de metilação distintos para cada síndrome, independentemente da presença de deleções ou dissomia uniparental.
Errada, porque a metilação é muito útil, mas não é exclusiva nem suficiente para todos os casos, já que deleções, dissomias e mutações exigem investigação complementar.
- E)A análise de FISH com sondas para a região 15q11.2-q13 é suficiente para diagnosticar tanto SPW quanto SA, identificando a presença ou ausência da deleção, sem necessidade de outros exames complementares.
Errada, porque FISH pode detectar deleção, mas não identifica dissomia uniparental nem defeitos de imprinting, então não basta para diagnosticar todos os casos.
Gabarito: C
A Síndrome de Prader-Willi e a Síndrome de Angelman são um clássico de genética do “quem veio de qual pai?”, porque o fenótipo depende do imprinting genômico na região 15q11.2-q13. Nessa área, alguns genes se comportam de forma diferente conforme a origem parental: há genes expressos a partir do alelo paterno e outros do alelo materno. Por isso, a mesma região cromossômica pode causar síndromes diferentes, dependendo de qual cromossomo foi perdido ou silenciado. Na SPW, o problema é a perda da expressão dos genes paternos nessa região, o que pode acontecer por deleção no cromossomo 15 paterno, dissomia uniparental materna ou defeito no centro de imprinting. O resultado clínico bate com o enunciado: hipotonia neonatal, dificuldade alimentar inicial, depois hiperfagia, obesidade, hipogonadismo e atraso do desenvolvimento. Já na SA, o quadro decorre da perda da expressão materna, principalmente do gene UBE3A no cérebro. As causas podem ser deleção no cromossomo 15 materno, dissomia uniparental paterna, mutação em UBE3A ou defeitos de imprinting. É por isso que a alternativa C é a mais precisa e abrangente: ela descreve corretamente as bases genéticas de ambas. Na prática diagnóstica, a análise de metilação é muito importante porque costuma detectar a alteração de imprinting em SPW e SA, mas ela não fecha sozinha todos os mecanismos causais. Por isso, afirmar que um único exame resolve tudo, sem complementos, é simplificação demais para a genética real.