A correta interpretação de variantes genéticas é fundamental para o melhor aproveitamento dos exames complementares. Acerca do tema, assinale a afirmativa correta
- A)Variantes do tipo stop codon sempre serão patogênicas.
Errada, porque variantes stop codon não são sempre patogênicas: o impacto depende da posição, do gene e de mecanismos como nonsense-mediated decay.
- B)Variantes do tipo expansão de trinucleotídeos são bem detectadas no sequenciamento NGS com 150bp.
Errada, porque expansões de trinucleotídeos geralmente não são bem avaliadas por NGS de leitura curta de 150 bp, exigindo métodos específicos.
- C)Variantes intrônicas nunca causam doença.
Errada, porque variantes intrônicas podem causar doença, especialmente quando alteram sítios de splicing ou regiões regulatórias.
- D)Variantes missense podem ser mais graves do que stop codon, no mesmo éxon do mesmo gene.
Certa, porque uma variante missense pode comprometer mais a função proteica do que uma stop codon, dependendo do local e do contexto funcional.
- E)Variantes em heterozigose em genes do cromossomo X não causam doença em mulheres com cariótipo 46,XX.
Errada, porque mulheres 46,XX heterozigotas para variantes em genes do X podem manifestar doença por inativação do X ou outros mecanismos.
Gabarito: D
Na interpretação de variantes genéticas, o nome da alteração ajuda, mas não resolve tudo sozinho. O efeito real depende do local da variante, do gene envolvido, do tipo de herança e, principalmente, do que aquela mudança faz com a proteína ou com a expressão do gene. Por isso, em genética médica, nem toda alteração que parece “grave” no papel será a mais danosa na prática, e nem toda mudança pequena é inofensiva. Variantes do tipo missense trocam um aminoácido por outro. Às vezes isso quase não mexe na proteína; em outras, atinge um ponto crucial e derruba a função de forma importante. Já uma variante stop codon pode gerar proteína truncada, mas o impacto também depende de onde ela ocorre. Se estiver no mesmo éxon e em uma região menos crítica, a alteração missense pode ser mais prejudicial do que uma parada precoce que, por exemplo, ainda preserve parcialmente a função ou seja atenuada por mecanismos como escape de nonsense-mediated decay em alguns contextos. É por isso que o gabarito correto é a alternativa D: o grau de gravidade de uma variante não é definido apenas pelo “tipo” dela, mas pelo efeito funcional concreto. Em genética, o rótulo da mutação não vence o laboratório, nem a biologia da proteína. A classificação de patogenicidade hoje segue critérios como os do ACMG/AMP, que consideram múltiplas evidências, e não apenas a nomenclatura da variante. As demais opções trazem generalizações perigosas. Expansões de trinucleotídeos, por exemplo, costumam ser mal captadas por NGS de leitura curta. Variantes intrônicas podem sim causar doença, especialmente quando afetam splicing. E variantes em genes do X em mulheres heterozigotas podem causar fenótipo por inativação do X, dominância ligada ao X ou outras situações clínicas.