A melhor compreensão da biologia molecular tumoral tem implicação direta no desenvolvimento de novas drogas. Com isso, tem sido cada vez mais frequente o uso de metodologias alternativas nos ensaios clínicos em oncologia. Recentemente, dois novos medicamentos, o larotrectinibe e o entrectinibe, foram avaliados para o tratamento de pacientes com tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos positivos para a fusão do gene NTRK. A respeito do desenho dos estudos clínicos que levaram à aprovação do larotrectinive e do entrectinibe por agências regulatórias, assinale a afirmativa correta.
- A)A escolha pela metodologia de ensaio clínico randomizado, ainda que fase 2, provavelmente teve impacto positivo na avaliação e aprovação por agências regulatórias.
Errada, porque a aprovação desses fármacos não dependeu de um ensaio randomizado clássico fase 2, e sim de estudos em braço único com base na alteração molecular e resposta clínica.
- B)Por se tratar de terapias agnósticas, para vários tipos de tumores, e por questões éticas, o braço comparador permitiu a utilização de diferentes tipos de tratamento.
Errada, porque o ponto central não foi um braço comparador com tratamentos variados, mas sim a seleção de pacientes pela fusão de NTRK em estudos sem o desenho comparativo tradicional.
- C)A utilização de um estudo clínico do tipo “umbrella” foi fundamental para a inclusão de pacientes com diferentes tipos de tumores.
Errada, porque o desenho umbrella trabalha com um único tipo de tumor e diferentes alterações moleculares, e não com vários tipos de tumor.
- D)A opção por um protocolo do tipo “basket” permitiu a inclusão de pacientes com a mesma alteração molecular, independentemente do local de origem e da histologia.
Certa, porque o desenho basket reúne pacientes com a mesma alteração molecular, independentemente do sítio anatômico ou da histologia do tumor.
- E)O desenho clínico “platform trial”, também chamado de “multi-arm, multi-stage”, foi utilizado por permitir a realização de vários sub-estudos em paralelo.
Errada, porque platform trial ou multi-arm, multi-stage é um desenho adaptativo com vários braços e etapas, mas não foi o modelo definidor desses estudos de NTRK.
Gabarito: D
Quando a oncologia começou a entender que o alvo molecular pode ser mais importante que o órgão de origem, mudou também o jeito de testar remédios. Em vez de estudar apenas um tipo de câncer, passou-se a reunir pacientes que compartilham a mesma alteração genética, mesmo que o tumor seja de locais diferentes. É a lógica da oncologia de precisão: o “motor” molecular manda mais que a “lataria” histológica. Nesse cenário entram os estudos do tipo basket. Eles selecionam pacientes com uma mesma alteração molecular, como a fusão de NTRK, e os distribuem em subcoortes conforme o tipo de tumor, permitindo avaliar a atividade do fármaco em diferentes histologias ao mesmo tempo. Isso foi essencial para a aprovação do larotrectinibe e do entrectinibe, que são terapias agnósticas ao tumor, isto é, indicadas pela mutação/fusão, e não pelo tecido de origem. A alternativa D está correta justamente por isso: o desenho basket permite incluir pacientes com a mesma alteração molecular independentemente do local de origem e da histologia. É um modelo muito usado em medicamentos com alvo raro, porque facilita recrutar pacientes e gerar evidência clínica em cenários em que um ensaio clássico por tipo de tumor seria demorado ou até inviável. Já para não confundir: umbrella reúne vários tratamentos em um mesmo tipo de tumor, mas com subgrupos moleculares diferentes. Platform trial é outro formato, mais flexível, com vários braços e comparação em paralelo. Ou seja, a banca quis testar se você sabia separar as “famílias” desses desenhos modernos de ensaio clínico.